Circulating T regulatory cell subsets in patients with untreated lung cancer

IntroductionRegulatory T Cells (Tregs) play an important role in carcinogenesis and tumor immunoediting by preventing the development of effective antitumor immunity. Several reports showed that circulating Tregs are increased in patients with solid tumors, including lung cancer. Treg population could be categorized into “naive,” “effector,” and “memory” subtypes, bearing potential unique functions. However, the data regarding the prognostic impact of these Tregs subtypes is limited in lung cancer. The aim of this study was to investigate the frequency of different circulating Tregs subtypes in lung cancer and their correlation with clinical outcomes.MethodsWe analyzed the frequency of circulating CD4, CD8 and, Tregs lymphocytes in 66 patients with lung cancer and 32 healthy controls using flow cytometry. Circulating Tregs subtypes: naïve (CD3+ , CD4+ , CCR4+ , CD25+ and CD127low, CD45RO−), memory (CD3+ , CD4+ , CCR4+ , CD25+ and CD127low, CD45RO+) and the expression of the activation marker HLA-DR were correlated with overall survival.ResultsThe percentage and the absolute number of total, memory and activated Tregs was significantly higher in lung cancer patients than healthy controls. Patients with a Tregs percentage higher than 5.4% and higher than 20% of HLA-DR + Tregs had worse overall survival than those with lower levels.ConclusionsCirculating Tregs and activated Tregs are a potential prognostic factor in patients with lung cancer treated with conventional therapy and could be considered a predictive biomarker in patients not eligible for immune blockade treatments. Additionally, it will be interesting to study these Tregs subsets for immune treatments in future clinical trials. (AU)

Circulating T regulatory cell subsets in patients with untreated lung cancer.

INTRODUCTION: Regulatory T Cells (Tregs) play an important role in carcinogenesis and tumor immunoediting by preventing the development of effective antitumor immunity. Several reports showed that circulating Tregs are increased in patients with solid tumors, including lung cancer. Treg population could be categorized into "naive," "effector," and "memory" subtypes, bearing potential unique functions. However, the data regarding the prognostic impact of these Tregs subtypes is limited in lung cancer. The aim of this study was to investigate the frequency of different circulating Tregs subtypes in lung cancer and their correlation with clinical outcomes. METHODS: We analyzed the frequency of circulating CD4, CD8 and, Tregs lymphocytes in 66 patients with lung cancer and 32 healthy controls using flow cytometry. Circulating Tregs subtypes: naïve (CD3+ , CD4+ , CCR4+ , CD25+ and CD127low, CD45RO-), memory (CD3+ , CD4+ , CCR4+ , CD25+ and CD127low, CD45RO+) and the expression of the activation marker HLA-DR were correlated with overall survival. RESULTS: The percentage and the absolute number of total, memory and activated Tregs was significantly higher in lung cancer patients than healthy controls. Patients with a Tregs percentage higher than 5.4% and higher than 20% of HLA-DR + Tregs had worse overall survival than those with lower levels. CONCLUSIONS: Circulating Tregs and activated Tregs are a potential prognostic factor in patients with lung cancer treated with conventional therapy and could be considered a predictive biomarker in patients not eligible for immune blockade treatments. Additionally, it will be interesting to study these Tregs subsets for immune treatments in future clinical trials.

Evaluación de pequeños ARN circulantes como potenciales biomarcadores en cáncer de pulmón / Evaluation of small circulating RNAs as potential biomarkers in lung cancer

El cáncer broncopulmonar es primero en mortalidad por cáncer, debido en parte al diagnóstico tardío, su agresividad inherente y la falta de marcadores específicos predictores de la respuesta a los tratamientos. Esto apoya la búsqueda de estrategias accesibles y poco invasivas para su detección precoz. Los pequeños ARN no codificantes (sRNA, del inglés small) son reguladores de la expresión génica involucrados en múltiples procesos biológicos, cuya expresión aberrante puede tener un rol central en la carcinogénesis. Estos pueden ser secretados al medio extracelular, circulando de forma estable en sangre y otros fluidos, donde son captados por células adyacentes o a distancia con funciones conservadas. Recientemente, se describieron nuevas clases de sRNA como las mitades derivadas de ARN de transferencia (tRNA-h, del inglés halves) y los Y-RNA (Y-ARN, nomenclatura universal en inglés). Su secreción al medio extracelular se ha vinculado a distintas respuestas regulatorias frente al estrés celular. El objetivo de este estudio fue caracterizar sRNA circulantes, 5'tRNA-h-Gly, 5'tRNA-h-Glu e Y4-RNA, como potenciales biomarcadores circulantes en el diagnóstico de cáncer de pulmón. Relacionar estos biomarcadores con determinadas características de la enfermedad. Los niveles de expresión relativa de cada marcador se cuantificaron mediante RT-qPCR, se construyeron curvas ROC para definir su valor como test diagnóstico. Se reclutaron 40 pacientes con cáncer de pulmón y 20 controles. Se observó una expresión tres veces mayor de 5'tRNA h-Gly circulante en pacientes con cáncer broncopulmonar en comparación con controles. Solo este fragmento se comportó como un potencial biomarcador circulante diagnóstico con significancia estadística. Este fue un mejor biomarcador en estadios avanzados de la enfermedad, lo que no pudo demostrarse para estadios precoces. Se observó una fuerte tendencia al aumento de las 5'tRNA-h-Gly en cáncer de pulmón no células pequeñas y de los 5'tRNA-h-Glu en tumores de células pequeñas. Es el primer estudio en analizar el rol de las 5'tRNA-h-Gly, 5'tRNA-Glu y Y4-RNA como biomarcadores circulantes en el diagnóstico de cáncer broncopulmonar. Este es un tema que requiere mayor desarrollo, por lo que las primeras aproximaciones pueden ayudar a comprender mejor su rol como moléculas circulantes y sentar las bases para estudios a mayor escala, venciendo las dificultades encontradas hasta el momento. La capacidad diagnóstica de los fragmentos estudiados debe ser analizada en una cohorte de validación con un mayor tamaño. Consideramos importante realizar en una siguiente etapa secuenciado masivo de sRNA en suero de muestras seleccionadas con el fin de identificar nuevos sRNA candidatos que no fueron analizados en este estudio

Cáncer de cabeza y cuello en Uruguay. Análisis de sobrevida en dos centros de referencia / Head and neck cancer in Uruguay. Survival analysis in two reference centers / Câncer de cabeça e pescoço no Uruguai. Análise de sobrevivência em dois centros de referência

Introducción: el carcinoma escamoso de cabeza y cuello (HNSCC) es el cáncer de mayor prevalencia en la otorrinolaringología, ocupando en el Uruguay el quinto lugar en incidencia y el sexto lugar en mortalidad en hombres. El propósito de este estudio fue analizar la sobrevida global de pacientes con cáncer de cabeza y cuello en dos centros de referencia de Montevideo. Método: se analizó de forma retrospectiva la sobrevida global de 436 pacientes diagnosticados con HNSCC entre los años 2005 y 2015. Se analizó la sobrevida por método de Kaplan-Meier en relación con el estadio tumoral, topografía, estatus de tabaquismo y alcoholismo de los pacientes. Para el estudio de la interacción de las variables con posible importancia en el pronóstico se utilizó el modelo de regresión de Cox. Resultados: la mediana de sobrevida global de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello en nuestra serie es de 35,8 meses (23,5-48,1, IC 95%), para el cáncer de laringe fue superior a la del resto de los pacientes con cáncer de otros sitios anatómicos, 77,3 (49,3-105,2, IC 95%) versus 26,2 meses (20,7-48,1, IC 95%, p < 0,001). No hubo diferencia entre la sobrevida global de tabaquistas y no tabaquistas. El grupo de los no alcoholistas presentó una mejor sobrevida global que el grupo de los alcoholistas, 72,4 (39,1-105,7, IC 95%) versus 26,7 (19,9-33,6 IC 95%). El análisis multivariante identificó el estadio y el alcoholismo como factores pronósticos independientes en nuestra serie. Conclusiones: la mediana de sobrevida global de nuestra serie es similar a la reportada en la bibliografía internacional. Los pacientes con cáncer de laringe presentan mayor sobrevida que los pacientes con cáncer de otros sitios otorrinolaringológicos. De los factores de riesgo clásicos, en nuestra serie el consumo de alcohol impacta negativamente en sobrevida de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello.

Introduction: head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) is the most prevalent cancer in otorhinolaryngology, being it the fifth cancer in terms of incidence in Uruguay and the sixth in male mortality. The study aims at analysing global survival in patients with head and neck cancer in two reference centers in Montevideo. Method: retrospective analysis of global survival of 436 patients diagnosed with HNSCC between 2005 and 2015. Survival was analysed with the Kaplan-Meier method with regard to the patients' stage of cancer, topography, smoking and alcohol consumption. The Cox regression method was used to study the interaction of variables with potential importance in the prognosis. Results: in our series median global survival of patients with head and neck cancer is 35.8 months (23.5-48.1, CI 95%), it as higher for larynx cancer than that of the rest of the patients with cancer in other anatomic sites, 77.3 (49.4-105.2, CI 95%) versus 26.2 months (20.7 - 48.1, CI 95%, p < 0,001). There was no difference between the global survival of smokers and non-smokers. Non-alcohol consumers presented a better global survival than the group of alcohol consumers, 72.4 (39.1-105.7, CI 95%) versus 26.7 (19.9-33.6 CI 95%). The multivariable analysis identified stage of cancer and alcohol consumption as independent prognostic factors in our series. Conclusions: median global survival in our series is similar to that reported in the international bibliography. Patients with larynx cancer evidence a longer survival than patients with cancer in other otorhinolaryngologic sites. As to classic risk factors, alcohol consumption has a negative impact on the survival of patients with head and neck cancer.

Introdução: o carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço (HNSCC) é o câncer com maior prevalência em Otorrinolaringologia; no Uruguai é o quinto tumor em incidência e o sexto em mortalidade em homens. O objetivo deste estudo foi analisar a sobrevida global dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço em dois centros de referência de Montevidéu. Métodos: fez-se uma análise retrospectiva da sobrevida global de 436 pacientes diagnosticados com HNSCC no período 2005-2015. A sobrevida foi estudada pelo método de Kaplan-Meier em relação ao estádio tumoral, topografia, estatus de tabaquismo e alcoolismo dos pacientes. Para estudar a interação das variáveis com possível importância no prognóstico utilizou-se o modelo de regressão de Cox. Resultados: a mediana de sobrevida global dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço na nossa serie foi de 35,8 meses (23,5-48,1, IC 95%), sendo superior para o câncer de laringe ao do resto dos pacientes com câncer de outros sítios anatômicos, 77,3 (49,3-105,2, IC 95%) versus 26,2 meses (20,7-48,1, IC 95%, p < 0,001). Não se observou diferença entre a sobrevida global de fumantes e não fumantes. O grupo dos não alcoolistas apresentou uma melhor sobrevida global que o grupo dos alcoolistas, 72,4 (39,1-105,7, IC 95%) versus 26,7 (19,9-33,6 IC 95%). A análise multivariante identificou o estádio e o alcoolismo como fatores prognósticos independentes na nossa serie. Conclusões: a mediana de sobrevida global da nossa serie é similar à descrita na bibliografia internacional. Os pacientes com câncer de laringe apresentam maior sobrevida que os pacientes com câncer de outros sítios otorrinolaringológicos. Dos fatores de risco clássicos, na nossa serie o consumo de álcool impacta negativamente na sobrevida dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço.